國家藥監局修訂注射用阿洛西林鈉、甘草酸二铵制劑藥品說明書

9月7日，國家藥監局發布關於(yú)修訂(dìng)注射用阿洛西林鈉藥品說明書的公告（2021年第108号）和修訂(dìng)甘草酸二铵制劑說明書的公告（2021年第107号）。

原文如下：

國家藥監局關於修訂注射用阿洛西林鈉藥品說明書的公告（2021年第108号）

根據藥品不良反應評估結果，爲進一步保障公衆用藥安全，國家藥品監督管理局決定對(duì)注射用阿洛西林鈉說明書的内容進行統一修訂(dìng)。現将有關事項公告如下：

一、上述藥品的上市許可持有人均應依據《藥品注冊管理辦(bàn)法》等有關規定，按照注射用阿洛西林鈉(nà)藥品說明書修訂(dìng)要求（見附件），於(yú)2021年12月2日前報省級藥品監督管理部門備案。

修訂内容涉及藥品标簽的，應當一並(bìng)進行修訂；說明書及标簽其他内容應當與原批準内容一緻。在備(bèi)案之日起生産的藥品，不得繼續使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備(bèi)案後9個月内對已出廠的藥品說明書及标簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採(cǎi)取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳(chuán)培訓，指導醫師、藥師合理用藥。

三、臨床醫師、藥師應當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂(dìng)内容，在選擇用藥時，應當(dāng)根據新修訂(dìng)說明書進行充分的獲益/風險分析。

四、患者用藥前應當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處(chù)方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。

五、省級藥品監督管理部門應當(dāng)督促行政區域内上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和标簽、說明書更換工作，對違法違規行爲依法嚴厲查處(chù)。

特此公告。

附件

注射用阿洛西林鈉(nà)藥品說明書修訂(dìng)要求

一、【不良反應】項下修訂(dìng)爲(wèi)以下内容：

皮膚(fū)及皮下組織：皮疹、瘙癢、荨麻疹、紅斑、斑丘疹、多汗、血管神經性水腫（如口舌咽水腫、四肢及顔面部水腫）、過敏性紫癜、多形性紅斑、剝(bō)脫性皮炎

胃腸(cháng)系統：惡(è)心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、消化不良、口腔炎、口幹

全身性及給(gěi)藥部位反應：胸痛、寒戰、畏寒、發(fā)熱、乏力、注射部位反應，包括皮疹、腫脹、硬結、疼痛

免疫系統：血清病樣反應、類過(guò)敏反應、超敏反應、過(guò)敏性休克，有死亡病例的報(bào)道

神經系統：頭暈、頭痛、感覺減(jiǎn)退、失眠、高熱、抽搐、驚厥、震顫(chàn)、局部針刺感、嗜睡、局部麻木、神經炎、昏迷

呼吸系統：呼吸困難、胸悶、窒息感、呼吸急促、咳嗽、喉痙(jìng)攣(luán)、支氣管痙(jìng)攣(luán)、喉水腫、哮喘、咽部疼痛或不适、鼻衄

血液及淋巴系統：粒細胞減少、白細胞減少、血小闆減少、粒細胞缺乏症、出血時間(jiān)延長(zhǎng)、嗜酸性粒細胞增多

心血管系統：心悸、心動(dòng)過速、心律不齊、潮紅、面色蒼(cāng)白、靜脈炎、血栓性靜脈炎、低血壓

眼部：眼部周圍水腫、一過(guò)性黑朦、視物模糊、眼充血、眼痛、眼睑水腫、瘙癢、結(jié)膜水腫、充血或出血

代謝及營養：低鉀(jiǎ)血症、高鈉血症、電(diàn)解質失衡

肌肉骨骼和結締(dì)組織：關(guān)節痛、肌痛、肌痙攣

泌尿系統：血尿、尿失禁、間(jiān)質性腎(shèn)炎

肝膽(dǎn)系統(tǒng)：肝功能異常、轉氨酶升高

耳及迷路：耳鳴、眩暈、聽覺(jué)減(jiǎn)退

感染及侵染：二重感染

使用青黴素治療梅毒或其他螺旋體感染的患者可能會(huì)發(fā)生赫氏反應（Jarisch-Herxheimer reaction）。

二、【注意事項】項下修訂(dìng)爲(wèi)以下内容：

1.用藥前須做青黴(méi)素皮膚(fū)試驗，陽性者禁用。

2.交叉過(guò)敏反應：對(duì)一種青黴素類抗生素過(guò)敏者可能對(duì)其他青黴素類抗生素也過(guò)敏。也可能對(duì)青黴胺或頭孢菌素類過(guò)敏。

3.有報道顯示，接受阿洛西林鈉治療的患者有發生嚴重過敏反應的風險，包括過敏性休克，嚴重者可導緻死亡。過敏反應更容易發生在具有青黴素類藥物過敏史和/或對多種過敏原有過敏史的患者中，有明顯過敏和/或哮喘病史的患者（有哮喘、濕疹、枯草熱、荨麻疹等過敏性疾病史者）應慎用。一旦出現呼吸困難、血壓下降、意識喪失等症狀，應立即停藥，並(bìng)採(cǎi)取适當的緊急救治措施包括給予腎上腺素。

4.本品應現配現用，不宜放置。在配制或使用過(guò)程中如發(fā)現藥液渾濁，應丢棄或停止使用。

5.本品不宜與其他藥品配伍使用，與其他藥品序貫(guàn)使用時應更換(huàn)輸液器。

6.靜(jìng)脈(mài)滴注時注意速度不宜太快。

7.腎功能減(jiǎn)退患者應适當(dāng)降低用量。

8.和其他青黴素類藥物一樣，大劑量靜脈給(gěi)予阿洛西林或有嚴重腎功能不全的患者，可能會(huì)引起神經毒性反應，包括反射亢進、肌陣攣性抽搐、驚厥和昏迷。

9.使用β-内酰胺類抗生素（包括阿洛西林）治療的部分患者可有出血表現。這些反應常與凝血試驗(如凝血時間、血小闆聚集和凝血酶原時間)異常有關，並(bìng)多見於(yú)腎衰竭患者。如果有出血的表現，應當停用抗生素治療（本品），並(bìng)採取相應的治療措施。

10.注射用阿洛西林鈉每1g包含49.9 mg（2.17 mmol）鈉。治療需要限制鹽攝入的患者時，應考慮這一點。大劑量阿洛西林鈉可引起低鉀血症，有時高鈉血症。使用保鉀利尿劑可能會有所幫(bāng)助。長期大劑量治療的患者，應監測(cè)電解質平衡、造血功能和腎功能。

11.和其他半合成青黴素類(lèi)一樣，阿洛西林的使用可使囊性纖維化患者發(fā)熱和皮疹發(fā)生率升高。

12.包括阿洛西林在内的幾乎所有的抗菌藥物在應用中都曾有過艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD, Clostridium difficile associated diarrhea）的報(bào)道，其嚴重程度從輕度腹瀉到緻死性的結腸炎不等。抗菌藥物治療會改變(biàn)患者結腸部位的正常菌群，導緻艱難梭菌過度生長。

艱難梭菌産生的毒素A和B是導緻CDAD發生的原因。艱難梭菌中産生高水平毒素的菌株可引起CDAD發病率和死亡率升高，由於(yú)這些感染屬於(yú)抗微生物藥物難治性感染，所以可能需要對此類患者進行結腸切除術。凡在使用抗生素後出現腹瀉的患者，都必須考慮發生CDAD的可能性。曾有文獻報道，在抗菌藥物治療結束2個月後發生CDAD，因此在進行CDAD鑒别時需要認真瞭(le)解患者的病史。

一旦懷疑或者確認患者發生瞭(le)CDAD，可能需要停止患者正在接受的抗生素（對艱難梭菌有直接抑制作用的抗生素除外）。同時應根據臨床指征，對患者進行适當的液體和電解質管理、補充蛋白、使用抗生素治療艱難梭菌感染並(bìng)進行手術評估。

13.本品治療(liáo)可能導(dǎo)緻出現耐藥菌，其可能導(dǎo)緻二重感染。

14.與其他青黴素一樣，本品給藥可導緻銅還原法檢查尿糖時出現假陽性反應。建議採(cǎi)用葡萄糖氧化酶介導的酶促反應檢測(cè)葡萄糖。

15.本品與重金屬，特别是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因後(hòu)者可破壞(huài)其氧化噻唑環。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四環素注射液皆可破壞(huài)其活性。也可爲氧化劑、還原劑或羟基化合物滅活。

三、【老年人用藥】項下修訂(dìng)爲(wèi)以下内容：

通常，考慮到老年人較常出現肝髒、腎髒或心髒功能下降以及出現伴發(fā)病和合用其他藥物治療，老年人的劑量選擇應謹慎，通常先從(cóng)低劑量開始。

已知阿洛西林主要由腎髒排洩，而腎功能損害的患者對此藥物的毒性反應風險可能更大。由於(yú)老年患者的腎功能減退的可能性較大，在選擇劑量時應謹慎，監測(cè)腎功能有助於(yú)選擇合理的劑量。

四、【藥物相互作用】項下修訂(dìng)爲(wèi)以下内容：

1.氯黴素、紅(hóng)黴素、四環素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可幹(gàn)擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴重感染時。

2.本品可減慢頭孢噻肟及環(huán)丙沙星自體内清除，故合用時應降低後(hòu)兩者的劑量。

3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎髒排洩，因此與本品合用時使其血藥濃度增高，排洩時間(jiān)延長(zhǎng)，毒性也可能增加。

4.本品可加強(qiáng)華(huá)法林的作用。

5.由於(yú)阿洛西林可使氨基糖苷類藥物在體外失活，因此建議本品與氨基糖苷類藥物分開給藥。當(dāng)需要與氨基糖苷類藥物一起聯合使用時，本品和氨基糖苷類藥物應分開複溶、稀釋和給藥。

國家藥監局關於修訂甘草酸二铵制劑說明書的公告（2021年第107号）

根據藥品不良反應評估結果，爲進一步保障公衆用藥安全，國家藥品監督管理局決定對甘草酸二铵制劑（包括注射用甘草酸二铵、甘草酸二铵注射液、甘草酸二铵氯化鈉注射液、甘草酸二铵葡萄糖注射液、甘草酸二铵膠囊、甘草酸二铵腸(cháng)溶膠囊和甘草酸二铵腸(cháng)溶片）說明書的内容進行統一修訂(dìng)。現将有關事項公告如下：

一、上述藥品的上市許可持有人均應依據《藥品注冊管理辦(bàn)法》等有關規定，按照甘草酸二铵口服制劑(jì)和甘草酸二铵注射制劑(jì)說明書修訂要求（見附件），於(yú)2021年12月2日前報國家藥品監督管理局藥品審評中心或省級藥品監督管理部門備案。

修訂内容涉及藥品标簽的，應當一並(bìng)進行修訂；說明書及标簽其他内容應當與原批準内容一緻。在備(bèi)案之日起生産的藥品，不得繼續使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應當在備(bèi)案後9個月内對已出廠的藥品說明書及标簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應當對新增不良反應發生機制開展深入研究，採(cǎi)取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳(chuán)培訓，指導醫師、藥師合理用藥。

三、臨床醫師、藥師應當(dāng)仔細閱讀上述藥品說明書的修訂(dìng)内容，在選擇用藥時，應當(dāng)根據新修訂(dìng)說明書進行充分的獲益/風險分析。

四、患者用藥前應當(dāng)仔細閱讀藥品說明書，使用處(chù)方藥的，應嚴格遵醫囑用藥。

五、省級藥品監督管理部門應當(dāng)督促行政區域内上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應說明書修訂和标簽、說明書更換工作，對違法違規行爲依法嚴厲查處(chù)。

特此公告。

附件

甘草酸二铵口服制劑(jì)和甘草酸二铵注射制劑(jì)

說明書修訂要求

1.甘草酸二铵口服制劑(jì)說明書修訂(dìng)要求

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

上市後監測(cè)到甘草酸二铵口服制劑以下不良反應（發(fā)生率未知）：

胃腸(cháng)系統(tǒng)：腹瀉、腹痛、腹部不适。

皮膚(fū)及皮下組織：皮疹、瘙癢(yǎng)。

全身及給(gěi)藥(yào)部位反應：胸部不适、水腫（外周水腫、面部水腫、全身性水腫）、乏力。

代謝及營養：低鉀血症。

肌肉骨骼及結(jié)締(dì)組織：肌痛、肌肉抽搐、肌無力。

二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

本品爲甘草提取物，用藥後有出現假性醛固酮增多症表現的可能，包括低鉀血症、血壓升高、水鈉潴留、乏力等症狀，治療過程中需定期監測(cè)血壓和血清鉀，如發現異常，應及時處(chù)理。

三、【老年用藥(yào)】項(xiàng)應包括以下内容：

老年患者發(fā)生低鉀血症的風(fēng)險較高，應密切觀察，慎重給藥。

四、【相互作用】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

與排鉀利尿劑（如呋塞米、氫氯噻嗪等）合用時，可增加低鉀血症的風(fēng)險，應注意監測(cè)血清鉀。

（注：國家藥品監督管理局已批準的相關内容原則上不得删減，如原批準内容較本次修訂意見更全面或更嚴格的，應保留原批準内容。說明書其他内容如與上述修訂要求不一緻的，應當(dāng)一並(bìng)進行修訂。）

2.甘草酸二铵注射制劑(jì)說明書修訂(dìng)要求

一、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

上市後監測(cè)到甘草酸二铵注射制劑有以下不良反應（發(fā)生率未知）：

胃腸(cháng)系統：惡(è)心、嘔吐、口幹、腹脹、腹瀉、腹痛、腹部不适。

皮膚(fū)及皮下組織：瘙癢(yǎng)、皮疹、荨麻疹。

全身及給(gěi)藥部位反應：胸部不适、畏寒、寒戰、發(fā)熱、乏力、水腫（外周水腫、面部水腫、全身性水腫），注射部位瘙癢、疼痛、皮疹、腫脹。

神經系統：頭暈、頭痛。

心髒(zàng)器官：心悸、血壓(yā)升高。

呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔：呼吸困難(nán)、呼吸急促、喉水腫。

代謝及營養：食欲減(jiǎn)退、低鉀(jiǎ)血症、水鈉潴留。

血管與淋巴管：潮紅(hóng)、蒼(cāng)白、靜脈炎。

肌肉骨骼及結(jié)締(dì)組織：肌肉抽搐、背痛、肌痛、肌無力。

免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應、過(guò)敏性休克。

二、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

1.本品爲甘草提取物，用藥後有出現假性醛固酮增多症表現的可能，包括低鉀血症、血壓升高、水鈉潴留、乏力等症狀，治療過程中需定期監測(cè)血壓和血清鉀，如發現異常，應及時處(chù)理。

2.上市後監測到有過敏性休克的報(bào)告，多數發生在用藥第1天，但也有連續用藥數天時出現的病例，建議用藥前應仔細詢問患者用藥史和過敏史，用藥過程中注意觀察，一旦出現應立即停藥並(bìng)及時救治。

三、【老年用藥(yào)】項(xiàng)應包括以下内容：

老年患者發(fā)生低鉀血症的風(fēng)險較高，應密切觀察，慎重給藥。

四、【相互作用】項(xiàng)應(yīng)包括以下内容：

與排鉀利尿劑（如呋塞米、氫氯噻嗪等）合用時，可增加低鉀血症的風(fēng)險，應注意監測(cè)血清鉀。

（注：說明書其他内容如與上述修訂要求不一緻的，應當(dāng)一並(bìng)進行修訂。）